Die Rolle der mikrosomalen Oxidation im Leben des Organismus ist schwer zu überschätzen oder zu übersehen. Die Inaktivierung von Xenobiotika (Giftstoffe), der Abbau und die Bildung von Nebennierenhormonen, die Beteiligung am Eiweißstoffwechsel und die Erh altung der Erbinformation sind nur ein kleiner Teil der bekannten Probleme, die durch mikrosomale Oxidation gelöst werden. Dies ist ein autonomer Prozess im Körper, der nach dem Eintritt der auslösenden Substanz beginnt und mit seiner Ausscheidung endet.
Definition
Die mikrosomale Oxidation ist eine Kaskade von Reaktionen, die in der ersten Phase der xenobiotischen Transformation enth alten sind. Die Essenz des Prozesses ist die Hydroxylierung von Substanzen unter Verwendung von Sauerstoffatomen und die Bildung von Wasser. Dadurch verändert sich die Struktur der Ausgangssubstanz und ihre Eigenschaften können sowohl unterdrückt als auch verstärkt werden.
Die mikrosomale Oxidation ermöglicht es Ihnen, mit der Konjugationsreaktion fortzufahren. Dies ist die zweite Phase der Umwandlung von Xenobiotika, an deren Ende sich körpereigene Moleküle der bereits bestehenden funktionellen Gruppe anschließen. Manchmal werden Zwischensubstanzen gebildet, die Schäden an Leberzellen, Nekrosen und onkologische Degenerationen von Geweben verursachen.
Oxidase-Oxidation
Mikrosomale Oxidationsreaktionen finden außerhalb der Mitochondrien statt, sodass sie etwa zehn Prozent des gesamten Sauerstoffs verbrauchen, der in den Körper gelangt. Die wichtigsten Enzyme in diesem Prozess sind Oxidasen. Ihre Struktur enthält Atome von Metallen mit variabler Wertigkeit, wie Eisen, Molybdän, Kupfer und andere, was bedeutet, dass sie Elektronen aufnehmen können. In der Zelle befinden sich Oxidasen in speziellen Vesikeln (Peroxisomen), die sich auf den äußeren Membranen der Mitochondrien und im ER (granuläres endoplasmatisches Retikulum) befinden. Das auf Peroxisomen fallende Substrat verliert Wasserstoffmoleküle, die sich an ein Wassermolekül anlagern und Peroxid bilden.
Es gibt nur fünf Oxidasen:
- Monoaminooxygenase (MAO) - hilft bei der Oxidation von Adrenalin und anderen biogenen Aminen, die in den Nebennieren produziert werden;
- Diaminooxygenase (DAO) - beteiligt an der Oxidation von Histamin (einem Mediator von Entzündungen und Allergien), Polyaminen und Diaminen;
- Oxidase von L-Aminosäuren (d. h. linkshändige Moleküle);
- Oxidase von D-Aminosäuren (rechtsdrehende Moleküle);
- Xanthinoxidase - oxidiert Adenin und Guanin (stickstoffh altige Basen, die im DNA-Molekül enth alten sind).
Die Bedeutung der mikrosomalen Oxidation durch den Oxidase-Typ besteht darin, Xenobiotika zu eliminieren und biologisch aktive Substanzen zu inaktivieren. Die Bildung von Peroxid, das eine bakterizide Wirkung und eine mechanische Reinigung an der Verletzungsstelle hat, ist eine Nebenwirkung, die neben anderen Wirkungen einen wichtigen Platz einnimmt.
Oxidation vom Oxygenase-Typ
Oxygenaseartige Reaktionen in der Zelle treten auch am körnigen endoplasmatischen Retikulum und an den äußeren Hüllen der Mitochondrien auf. Dazu braucht es spezielle Enzyme – Oxygenasen, die ein Sauerstoffmolekül aus dem Substrat mobilisieren und in die oxidierte Substanz einbringen. Wird ein Sauerstoffatom eingeführt, heißt das Enzym Monooxygenase oder Hydroxylase. Bei der Einführung von zwei Atomen (also einem ganzen Sauerstoffmolekül) heißt das Enzym Dioxygenase.
Oxidationsreaktionen vom Oxygenase-Typ sind Teil eines dreikomponentigen Multienzymkomplexes, der an der Übertragung von Elektronen und Protonen vom Substrat beteiligt ist, gefolgt von der Sauerstoffaktivierung. Dieser ganze Prozess findet unter Beteiligung von Cytochrom P450 statt, worauf später noch genauer eingegangen wird.
Beispiele für Reaktionen vom Oxygenase-Typ
Wie oben erwähnt, verwenden Monooxygenasen nur eines der beiden verfügbaren Sauerstoffatome für die Oxidation. Beim zweiten lagern sie sich an zwei Wasserstoffmoleküle an und bilden Wasser. Ein Beispiel für eine solche Reaktion ist die Bildung von Kollagen. Als Sauerstoffspender fungiert in diesem Fall Vitamin C. Prolinhydroxylase entnimmt ihm ein Sauerstoffmolekül und gibt es an Prolin ab, das wiederum in das Prokollagenmolekül eingebaut wird. Dieser Prozess verleiht dem Bindegewebe Festigkeit und Elastizität. Wenn dem Körper Vitamin C fehlt, entwickelt sich Gicht. Es äußert sich durch Bindegewebsschwäche, Blutungen, Blutergüsse, Zahnverlust, dh die Kollagenqualität im Körper wird geringerunten.
Ein weiteres Beispiel sind Hydroxylasen, die Cholesterinmoleküle umwandeln. Dies ist eine der Stufen bei der Bildung von Steroidhormonen, einschließlich Sexualhormonen.
Niedrig spezifische Hydroxylasen
Dies sind Hydrolasen, die zur Oxidation von Fremdstoffen wie Fremdstoffen benötigt werden. Die Bedeutung der Reaktionen besteht darin, solche Substanzen für die Ausscheidung handhabbarer, löslicher zu machen. Dieser Vorgang wird als Entgiftung bezeichnet und findet hauptsächlich in der Leber statt.
Durch die Aufnahme eines ganzen Sauerstoffmoleküls in Xenobiotika wird der Reaktionszyklus unterbrochen und eine komplexe Substanz zerfällt in mehrere einfachere und zugänglichere Stoffwechselprozesse.
Reaktive Sauerstoffspezies
Sauerstoff ist eine potenziell gefährliche Substanz, da die Oxidation tatsächlich ein Verbrennungsprozess ist. Als Molekül O2 oder Wasser ist es stabil und chemisch inert, weil seine elektrischen Niveaus voll sind und keine neuen Elektronen anlagern können. Aber Verbindungen, in denen Sauerstoff nicht alle Elektronenpaare hat, sind hochreaktiv. Daher werden sie als aktiv bezeichnet.
Solche Sauerstoffverbindungen:
- Bei Monoxidreaktionen entsteht Superoxid, das von Cytochrom P450 abgesp alten wird.
- Bei Oxidase-Reaktionen kommt es zur Bildung von Peroxid-Anionen (Wasserstoffperoxid).
- Während der Reoxygenierung von Geweben, die eine Ischämie erlitten haben.
Das stärkste Oxidationsmittel ist das Hydroxylradikal, itexistiert in freier Form nur für eine Millionstel Sekunde, aber während dieser Zeit haben viele oxidative Reaktionen Zeit zu durchlaufen. Seine Besonderheit besteht darin, dass das Hydroxylradikal nur dort auf Substanzen einwirkt, wo es entstanden ist, da es nicht in Gewebe eindringen kann.
Superoxidanion und Wasserstoffperoxid
Diese Substanzen wirken nicht nur am Entstehungsort, sondern auch in einiger Entfernung davon, da sie Zellmembranen durchdringen können.
Hydroxygruppe verursacht Oxidation von Aminosäureresten: Histidin, Cystein und Tryptophan. Dies führt zur Inaktivierung von Enzymsystemen sowie zur Störung von Transportproteinen. Darüber hinaus führt die mikrosomale Oxidation von Aminosäuren zur Zerstörung der Struktur nuklearer stickstoffh altiger Basen, wodurch der genetische Apparat der Zelle leidet. Die Fettsäuren, die die Bilipidschicht der Zellmembranen bilden, werden ebenfalls oxidiert. Dies beeinflusst ihre Durchlässigkeit, den Betrieb von Membranelektrolytpumpen und die Lage von Rezeptoren.
Mikrosomale Oxidationshemmer sind Antioxidantien. Sie kommen in der Nahrung vor und werden im Körper produziert. Das bekannteste Antioxidans ist Vitamin E. Diese Substanzen können die mikrosomale Oxidation hemmen. Die Biochemie beschreibt die Wechselwirkung zwischen ihnen nach dem Feedback-Prinzip. Das heißt, je mehr Oxidasen, desto stärker werden sie unterdrückt und umgekehrt. Dies trägt dazu bei, das Gleichgewicht zwischen den Systemen und die Konstanz der internen Umgebung aufrechtzuerh alten.
Elektrische Transportkette
Das mikrosomale Oxidationssystem hat keine im Zytoplasma löslichen Komponenten, daher werden alle seine Enzyme auf der Oberfläche des endoplasmatischen Retikulums gesammelt. Dieses System umfasst mehrere Proteine, die die Elektrotransportkette bilden:
- NADP-P450-Reduktase und Cytochrom P450;
- OVER-Cytochrom B5-Reduktase und Cytochrom B5;
- Steatoryl-CoA-Desaturase.
Der Elektronendonor ist in den allermeisten Fällen NADP (Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat). Es wird durch NADP-P450-Reduktase oxidiert, die zwei Coenzyme (FAD und FMN) enthält, um Elektronen aufzunehmen. Am Ende der Kette wird FMN mit P450 oxidiert.
Cytochrom P450
Dies ist ein mikrosomales Oxidationsenzym, ein hämh altiges Protein. Bindet Sauerstoff und Substrat (in der Regel ein Fremdstoff). Sein Name ist mit der Absorption von Licht ab einer Wellenlänge von 450 nm verbunden. Biologen haben es in allen lebenden Organismen gefunden. Derzeit sind mehr als elftausend Proteine beschrieben, die Teil des Cytochrom-P450-Systems sind. Bei Bakterien wird diese Substanz im Zytoplasma gelöst, und es wird angenommen, dass diese Form evolutionär am ältesten ist als beim Menschen. In unserem Land ist Cytochrom P450 ein parietales Protein, das an der Endoplasmamembran fixiert ist.
Enzyme dieser Gruppe sind am Stoffwechsel von Steroiden, Gallen- und Fettsäuren, Phenolen, der Neutralisierung von Arzneistoffen, Giften oder Drogen beteiligt.
Eigenschaften der mikrosomalen Oxidation
Mikrosomale ProzesseOxidationen haben eine breite Substratspezifität, was wiederum die Neutralisierung einer Vielzahl von Substanzen ermöglicht. Elftausend Cytochrom-P450-Proteine können in mehr als einhundertfünfzig Isoformen dieses Enzyms gef altet werden. Jeder von ihnen hat eine große Anzahl von Substraten. Dadurch kann der Körper fast alle Schadstoffe, die in ihm gebildet werden oder von außen kommen, loswerden. Mikrosomale Oxidationsenzyme, die in der Leber produziert werden, können sowohl lokal als auch in beträchtlicher Entfernung von diesem Organ wirken.
Regulation der mikrosomalen Oxidationsaktivität
Die mikrosomale Oxidation in der Leber wird auf der Ebene der Boten-RNA bzw. ihrer Funktion - der Transkription - reguliert. Alle Varianten von Cytochrom P450 sind beispielsweise auf dem DNA-Molekül aufgezeichnet, und damit es auf dem EPR erscheint, ist es notwendig, einen Teil der Informationen von DNA in Boten-RNA „umzuschreiben“. Die mRNA wird dann zu den Ribosomen geschickt, wo Proteinmoleküle gebildet werden. Die Anzahl dieser Moleküle wird von außen reguliert und hängt von der Menge der zu deaktivierenden Substanzen sowie vom Vorhandensein der notwendigen Aminosäuren ab.
Bis heute wurden mehr als zweihundertfünfzig chemische Verbindungen beschrieben, die die mikrosomale Oxidation im Körper aktivieren. Dazu gehören Barbiturate, aromatische Kohlenhydrate, Alkohole, Ketone und Hormone. Trotz dieser offensichtlichen Vielf alt sind alle diese Substanzen lipophil (fettlöslich) und daher anfällig für Cytochrom P450.
