Bei einer Reihe von hämolytischen Erkrankungen bilden Pathologien, die eine abnormale Prädisposition des Blutes zur Bildung von Blutgerinnseln verursachen, eine besondere Gruppe. Die erhöhte Gerinnungsfähigkeit kann erworbener oder genetischer Natur sein. Laut Statistik sind die häufigsten Ursachen für erbliche Thrombophilie Mutationen in den Genen F2 und F5, von denen eines als „Leiden-Faktor“bezeichnet wird.
Erhöhte angeborene Koagulopathie ist immer mit Anomalien in der Menge oder Struktur von Proteinen verbunden, die an der Blutgerinnung beteiligt sind. Im Fall der Leiden-Mutation liegt sie an einer Veränderung der Aminosäurezusammensetzung von Prothrombin, das vom Gerinnungsfaktor F5 kodiert wird.
Leiden-Mutation - was ist das?
In der Medizin werden manche Krankheiten nach der Ursache ihres Auftretens benannt. In diesem Fall weist die Art des Namens der Pathologie darauf hin, dass die Leiden-Mutation eine Verletzung ist, die mit einer abnormalen Veränderung verbunden istTeil des menschlichen Genotyps. Phänotypisch äußert es sich in der Synthese einer abnormen Form eines der Gerinnungsfaktoren, was zu einer Verschiebung der Homöostase hin zu einer erhöhten Blutgerinnung führt.
Daher ist die Leiden-Mutation eine Erbkrankheit, die sich in einer Prädisposition für die Bildung abnormaler Blutgerinnsel ausdrückt, die Blutgefäße verstopfen, und ist auf eine Veränderung des Gens zurückzuführen, das den FV-Faktor codiert. Die symptomatische Manifestation dieses Defekts ist nur für eine kleine Anzahl von Trägern der Pathologie charakteristisch, aber das Thromboserisiko ist bei allen erhöht.
Die Häufigkeit des Auftretens der F5 (Leiden)-Genmutation ist bei Männern und Frauen gleich. Dieser Erbfehler ist in 20-60% der Fälle die Ursache einer Thrombose. Unter der gesamten europäischen Bevölkerung haben 5 % der Menschen die Leiden-Mutation.
Allgemeine Merkmale der Mutation
Die Leiden-Mutation manifestiert sich im Polymorphismus des F5-Gens, der sich im Austausch eines der Nukleotide durch ein anderes ausdrückt. In diesem Fall wird Adenin an Position G1691A der Template-Sequenz durch Guanin ersetzt. Als Ergebnis wird am Ende der Transkription und Translation ein Protein synthetisiert, dessen Primärstruktur sich von der ursprünglichen (korrekten) Version um eine Aminosäure unterscheidet (Arginin wird durch Glutamin ersetzt). Es scheint ein kleiner Unterschied zu sein, aber genau dieser verursacht eine Dysregulation der Blutgerinnung.
Um die Beziehung zwischen der Aminosäureumwandlung im F5-Protein und der Hyperkoagulabilität zu verstehen, ist es notwendig zu verstehen, wie sich ein Gerinnsel bildet. Kernstück dieses Prozesses ist die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin, der eine ganze Kette von Reaktionen vorausgeht.
Wie entsteht ein Gerinnsel?
Die Bildung eines Thrombus basiert auf der Polymerisation von Fibrinogen, was zur Bildung eines verzweigten dreidimensionalen Netzwerks von Proteinfilamenten führt, in denen Blutzellen stecken bleiben. Als Ergebnis wird ein Gerinnsel gebildet, das das Gefäß verstopft. Fibrinogenmoleküle beginnen sich jedoch erst nach proteolytischer Aktivierung, die durch das Thrombinprotein erfolgt, miteinander zu verbinden. Dieses Protein fungiert als Drehhebel im Kreislauf der Blutgerinnung. Thrombin liegt jedoch normalerweise im Blut in Form seines Vorläufers Prothrombin vor, dessen Aktivierung eine ganze Kette aufeinanderfolgender Reaktionen erfordert.
Die an dieser Kaskade beteiligten Proteine werden Gerinnungsfaktoren genannt. Sie haben römische Bezeichnungen nach der Reihenfolge ihrer Entdeckung. Die meisten Faktoren sind Proteine. Die Aktivatoren für jedes nächste Glied in der Reaktionskette sind die vorherigen.
Der Start der Gerinnungskaskade beginnt mit dem Eintritt von Gewebefaktor in das Gefäß. Entlang der Kette werden dann verschiedene Proteine aktiviert, was schließlich zur Umwandlung von Prothrombin in Thrombin führt. Jede Stufe der Kaskade kann durch die Wirkung des entsprechenden Inhibitors unterbrochen werden.
Faktor V
Faktor V ist ein globuläres Plasmaprotein, das in der Leber gebildet wird und am Gerinnungsprozess beteiligt ist. Dieses Protein ist andersgenannt Proaccelerin.
Vor der Thrombinaktivierung hat das FV-Protein eine einzelsträngige Struktur. Nach proteolytischer Sp altung mit Entfernung der D-Domäne nimmt das Molekül die Konformation zweier Untereinheiten an, die durch schwache nicht-kovalente Bindungen verbunden sind. Diese Form von Proaccelerin wird als FVa bezeichnet.
Aktiviertes FV-Protein wirkt als Coenzym für den Gerinnungsfaktor Xa, der Prothrombin in Thrombin umwandelt. Proaccelerin dient als Katalysator für diese Reaktion und beschleunigt sie um das 350.000-fache. Ohne Faktor V würde die Endstufe der Gerinnungskaskade also sehr lange dauern.
Mechanismus der pathologischen Wirkung von Mutationen
Das normale FV-Protein wird durch Protein C inaktiviert, das ins Spiel kommt, wenn es darum geht, die Gerinnung zu stoppen. Faktor C bindet an eine spezifische FVa-Stelle und wandelt sie in die FV-Form um, wodurch die Katalyse der Thrombinbildung gestoppt wird. Bei Vorliegen der Leiden-Mutation wird ein Protein synthetisiert, das für die Wirkung von Protein C (APC) unempfindlich ist, da der Aminosäureaustausch genau an der Stelle der Wechselwirkung mit dem Inhibitor erfolgt. Infolgedessen kann Faktor Va nicht deaktiviert werden, wodurch die Wirksamkeit der negativen Regulation, die erforderlich ist, um die Bildung eines Blutgerinnsels zu stoppen und es anschließend zu verflüssigen, stark reduziert wird.
Daher können wir schlussfolgern, dass die Leiden-Mutation eine Pathologie ist, die sich durch Resistenz gegen gerinnungshemmende Aktivität manifestiert und somit das Thromboserisiko erhöht. Dieses Phänomen wird als Protein-C-Widerstand.
Eigenschaften des mutierten Proteins
Neben der Resistenz gegen Protein C verleiht der Polymorphismus des F5-Gens dem auf seiner Basis synthetisierten Protein zwei weitere Eigenschaften:
- Fähigkeit, die Prothrombinaktivierung zu verstärken;
- Erhöhung der Cofaktor-Aktivität im Verhältnis zur Inaktivierung des FVIIIa-Proteins, das an der Gerinnungshemmung beteiligt ist.
Der mutierte Faktor V wirkt also gleichzeitig in zwei Richtungen. Einerseits startet es den Prozess der Blutgerinnung, andererseits hindert es regulatorische Proteine daran, ihn zu stoppen. Aber gerade die Mechanismen der Unterdrückung (Unterdrückung) schützen den Körper vor pathologischen Manifestationen vieler physiologischer Reaktionen (z. B. entzündlicher).
Daher können wir sagen, dass die Leiden-Mutation ein erbliches Phänomen ist, das die Herunterregulierung der Blutgerinnung stört und das Risiko abnormaler Blutgerinnsel erhöht, die für die normale Funktion des Körpers schädlich sind. Bei einer solchen Pathologie ist immer einer der Gerinnungsfaktoren aktiv.
Trotzdem kommt es bei solchen Menschen nicht zu jeder zweiten und großflächigen Bildung von Blutgerinnseln, da viele Proteine an der Blutgerinnung beteiligt sind, untereinander und mit Regulationssystemen versch altet sind. Daher führt die Störung der Arbeit eines Faktors nicht zu einem radikalen Versagen des gesamten Mechanismus der Gerinnungshemmung. Der V-Faktor ist jedenfalls kein wesentlicher Stellhebel des Gerinnungssystems.
Infolgedessen zu argumentieren, dass die Leiden-Mutation eine genetische Störung ist, die unweigerlich zu Thrombophilie führt,falsch, da das Protein nicht direkt, sondern indirekt über eine Verletzung des negativen Kontrollmechanismus wirkt. Neben dem Aussch alten von Faktor V im Körper gibt es noch andere Möglichkeiten, den Gerinnungsprozess zu stoppen. Die Leiden-Mutation verschlimmert also nur die Deaktivierung des Gerinnungssystems und zerstört es nicht vollständig.
Darüber hinaus manifestiert sich eine Pathologie nur dann, wenn die Bildung eines Blutgerinnsels bereits durch irgendwelche Ursachen initiiert wurde. Bis zum Beginn der Gerinnungskaskade bewirkt die Anwesenheit des mutierten Proteins keine Veränderungen im Körper.
Pathogenese und Symptome
In den meisten Fällen hat die Leiden-Mutation keine symptomatischen Manifestationen. Der Träger kann in Frieden leben und ahnt nicht einmal seine Existenz. Aber manchmal führt das Vorhandensein einer Mutation zur periodischen Bildung von Blutgerinnseln. In diesem Fall hängen die Symptome von der Lokalisation der Blutgerinnsel ab.
Das Thromboserisiko hängt von der Anzahl mutierter F5-Gene ab. Das Vorhandensein einer Kopie erhöht die Wahrscheinlichkeit einer abnormalen Gerinnselbildung um das 8-fache im Vergleich zum Besitzer des normalen Genotyps an diesem Ort. In diesem Fall gilt die Leiden-Mutation als heterozygot. Liegt eine Homozygotie im Genotyp vor (zwei Kopien des mutierten Gens), erhöht sich das Thrombophilie-Risiko um das bis zu 80-fache.
Am häufigsten wird die symptomatische Manifestation der Leiden-Mutation durch andere Thrombosefaktoren hervorgerufen, darunter:
- Auflagenrückgang;
- schwerwiegende Pathologien des Herz-Kreislauf-Systems;
- sitzender Lebensstil;
- eine Hormonersatztherapie einnehmen(HRT);
- Operationen;
- Schwangerschaft.
Anormale Gerinnung tritt bei 10 % der Mutationsträger auf. Die häufigste Pathologie manifestiert sich in DVT (tiefe Venenthrombose).
tiefe Venenthrombose
Tiefe Venenthrombosen sind am häufigsten in den unteren Extremitäten lokalisiert, können sich aber auch in Gehirn, Augen, Nieren und Leber entwickeln. Das Auftreten von Blutgerinnseln in den Beinen kann begleitet sein von:
- Schwellung;
- Schmerz;
- Temperaturerhöhung;
- Rötung.
Manchmal ist eine TVT nicht symptomatisch.
Oberflächliche Venenthrombose
Thrombosen oberflächlicher Venen mit Leiden-Mutation sind viel seltener als tiefe Venen. Es wird normalerweise von Rötung, Fieber und Empfindlichkeit an der Stelle des Gerinnsels begleitet.
Gerinnselbildung in der Lunge
Die Bildung eines Blutgerinnsels in der Lunge (ansonsten Lungenembolie) ist eine der gefährlichen Manifestationen der Leiden-Mutation, begleitet von Symptomen wie:
- plötzliche Atemnot;
- Brustschmerzen beim Einatmen;
- blutiger Auswurf beim Husten;
- Tachykardie.
Diese Pathologie ist eine Komplikation der TVT und tritt auf, wenn sich ein Blutgerinnsel von der Venenwand löst und durch die rechte Seite des Herzens in die Lunge wandert und den Blutfluss blockiert.
Mutationsgefahr während der Schwangerschaft
Während der Schwangerschaft die Leiden-Mutationbegleitet von einem geringen Risiko einer Fehl- oder Frühgeburt. Die Häufigkeit solcher Phänomene bei Frauen mit F5-Genpolymorphismus ist 2-3 mal höher. Auch eine Schwangerschaft erhöht das Thromboserisiko bei Trägerinnen der Mutation.
Einige Studien zeigen, dass das Vorhandensein des Faktors Leiden die Wahrscheinlichkeit erhöht, die folgenden Komplikationen zu entwickeln:
- Präeklampsie (Bluthochdruck);
- langsames fötales Wachstum;
- vorzeitige Trennung der Plazenta von der Gebärmutterwand.
Trotz dieser Risiken haben die meisten Frauen mit dieser Mutation normale Schwangerschaften. Der Leiden-Faktor hat sogar einen entscheidenden Vorteil bei der Verringerung der Wahrscheinlichkeit größerer postpartaler Blutungen. Allen Frauen mit der Leiden-Mutation wird jedoch empfohlen, sich während der Schwangerschaft einer strengen ärztlichen Überwachung zu unterziehen.
Krankheitsbehandlung
Die Behandlung der Leiden-Mutation wird nur bei Vorliegen einer Thrombophilie durchgeführt und ist symptomatisch. Es ist unmöglich, die Ursache der Krankheit auszuschließen, da die Medizin keine Methoden hat, mit denen Sie das Genom verändern können.
Pathologische Manifestationen der Leiden-Mutation werden durch die Einnahme von Antikoagulantien beseitigt. Bei wiederkehrenden Thrombosen werden diese Medikamente regelmäßig verschrieben.
