Rekombinante Interferone sind eine Gruppe antiviraler Medikamente, die zu therapeutischen und prophylaktischen Zwecken eingesetzt werden. Diese biologisch aktiven Proteine werden auf natürliche Weise in menschlichen Zellen als Reaktion auf das Eindringen von Fremdstoffen synthetisiert. In der modernen Medizin gelten diese Medikamente als die wirksamsten und sichersten zur Behandlung von Viruserkrankungen.
Klassifizierung
In der Mikrobiologie gibt es mehr als 20 Arten von Interferonen (IFN), die sich in Eigenschaften und biologischer Struktur unterscheiden. Darauf basierende Arzneimittel werden wie folgt klassifiziert:
- Nach Art des Wirkstoffs: o Alpha-Interferon (oder Leukozyten); o Beta-Interferon (Fibroblast); o Gamma-Interferon (Immun); o Lambda-Interferon.
- Nach der Gewinnungsmethode: o natürlich, gewonnen aus menschlichen Blutleukozyten; o rekombinantes humanes Interferon, synthetisch (gentechnologisch) hergestellt.
Alpha- und Beta-Interferone werden in Familie I zusammengefasstTyp aufgrund der Ähnlichkeit ihrer Funktionen im Körper und der gleichen Aminosäuresequenzen. Gamma- und Lambda-Interferone werden in getrennte Typen II bzw. III isoliert. Die erste Generation natürlicher Proteine hatte einen großen Nachteil – sie erforderten den Einsatz knapper Rohstoffe (Spenderblut) und einen hohen Reinigungsgrad von Fremdproteinen. Dies führte zu ihren hohen Kosten und ihrer geringen Effizienz. Unter den Arzneimitteln dieser Art nehmen rekombinante alpha-Interferone derzeit eine Spitzenstellung hinsichtlich Studiengrad und Anwendungsbreite in der medizinischen Praxis ein.
Funktionen
Zusätzlich zu der obigen Klassifizierung unterscheiden sich diese Proteine in Subtypen. Die Kategorie der rekombinanten Alpha-2-Interferone umfasst also mindestens 24 Subtypen, die sich in 24 Genen voneinander unterscheiden. Sie sind in der Primärstruktur nicht vollständig identisch.
Im Gegensatz zu Alpha-Interferonen wird die Beta-Modifikation nur von einem bekannten Gen kodiert. Beide Arten von Proteinen werden durch Viren aktiviert und verwenden dieselben Rezeptoren in ihrem Wirkmechanismus auf andere Zellen.
Der Subtyp des humanen rekombinanten Interferons alpha-2b unterscheidet sich von alpha-2a durch zwei Aminosäurereste in der Struktur. Der Rest von ihnen (und es gibt insgesamt mehr als hundert) ist gleich. Daher sind die Krankheiten, für die sie verwendet werden, sowie die Nebenwirkungen dieselben, aber die Reaktion des Körpers (Produktion von Antikörpern) ist unterschiedlich.
Leukozyten-natürliche Interferone werden auch nach dem Grad der Reinigung klassifiziert:
- Native, gekennzeichnet durch seichte Reinigung undso nah wie möglich am ursprünglichen Rohstoff. Sie haben das größte Potenzial für immunbiologische Wirkungen.
- Konzentriert, hochrein. Sie werden am häufigsten in Fällen verwendet, in denen eine große Einzeldosis verabreicht werden muss. Die Homogenität der Zusammensetzung dieser Präparate erreicht 90 %.
- Kombiniert. Sie werden mit schonenden Reinigungsverfahren gewonnen. Das Vorhandensein zusätzlicher Zytokine erschwert die Standardisierung dieser Substanzen. Gleichzeitig haben sie aufgrund dieses Faktors eine höhere immunmodulatorische Wirkung, was zur Erweiterung ihres Wirkungsbereichs beiträgt.
Rekombinantes menschliches Interferon enthält ein monospezifisches Protein. Es gehört zu einem der Untertypen. Typ b1a in Zubereitungen aus rekombinantem alpha-Interferon ist durch eine glykosylierte Form (nicht-enzymatische Addition von Zuckerresten an organische Proteinmoleküle) gekennzeichnet, und b1b ist nicht glykosyliert. Solche Interferone sind in ihrer Zusammensetzung zu 98 % homogen.
Diese Eigenschaften natürlicher und künstlich synthetisierter Proteine bestimmen den Unterschied in ihrem Einsatzgebiet. Rekombinante Interferone haben vorherrschende antivirale und Antitumorwirkungen. In der Natur ist es immunmodulatorisch und es gibt auch eine höhere Aktivität gegen bakterielle und eitrig-septische Pathologien.
Rekombinante Interferonpräparate
Die am häufigsten verwendeten Arzneimittel dieser Gruppe sind die folgenden:
- alpha 2a Interferon: "Reaferon","Viferon", "Roferon", "Interal";
- alpha 2b-Interferon: "Intron-A", "Laifferon", "Peginterferon", "Infagel", Inrek;
- Alpha-2c-Interferon: "Berofor";
- beta-interferon: "Interferon-beta-1a", "Fron", "Rebif", "Avonex", "Betaseron", "Betaferon";
- Gamma-Interferon: "Aktimmun", "Gammaferon", "Ingaron", "Imukin".
Krankheiten
Rekombinante Interferone sind aktiv bei der Behandlung von Krankheiten wie:
- dermatologische Pathologien: Herpes genitalis, Warzen, Condylome, Papillomatose, Gürtelrose;
- Augenkrankheiten: Entzündung der Hornhaut des Auges durch Herpes- oder Adenovirusinfektion (Verkürzung der Krankheitsdauer, Zunahme interrezidivierender Perioden);
- akute Infektionskrankheiten der oberen Atemwege: Influenza, SARS (Notfallprävention für Risikopersonen sowie zu medizinischen Zwecken);
- Pathologien des hepatobiliären Systems: Virushepatitis B, C in akuter und chronischer Form (ausgeprägte klinische Wirkung, Mortalitätsreduktion bis zu 60%);
- AIDS: Normalisierung der Immunität, Verringerung der Schwere der Erkrankung bei mehr als der Hälfte der Patienten; reduziertes Risiko für AIDS-bedingtes Kaposi-Sarkom;
- andere Pathologien: CMVI (Cytomegalovirus-Infektion), die vor dem Hintergrund von Immunschwächezuständen auftritt (Interferone werden dafür verwendetPrävention), sowie nach Transplantationsoperationen; sklerosierende Panenzephalitis (Entzündung des Gehirns).
Diese Präparate zeichnen sich durch ein universelles antivirales Wirkungsspektrum aus. Anders als Chemotherapeutika führen sie nicht zur Entstehung resistenter Erregerformen, sondern beeinflussen die Faktoren der angeborenen, natürlichen Immunität.
Discovery-Verlauf
Interferone wurden vor fast 50 Jahren entdeckt. Die ersten Medikamente wurden aus dem Blut von Spendern gewonnen. Dazu wurden Blutzellen mit Viren behandelt, woraufhin sie begannen, Proteine mit schützenden Eigenschaften zu produzieren. Das so gewonnene Interferon war hochwirksam, seine Produktion im großen Maßstab wurde jedoch durch die Rohstoffknappheit behindert. Um zum Beispiel die Menge des Medikaments zu erh alten, die zur Behandlung eines Krebspatienten benötigt wird, war es notwendig, Blut von 200 Spendern zu sammeln.
Mitte der 80er Jahre des 20. Jahrhunderts entstanden die ersten Voraussetzungen für die Gewinnung synthetischer rekombinanter Interferone. Die rasante Entwicklung der Gentechnik in diesen Jahren führte zur Schaffung einer neuen Technologie – der Einführung des geeigneten Gens in Kolonien von Pseudomonas putida-Bakterienzellen, die sich schnell vermehren können. Dies ermöglichte die Synthese von humanem rekombinantem Alpha-2b-Interferon im industriellen Maßstab. Das erste in der UdSSR hergestellte Medikament hieß Reaferon.
In den Folgejahren wurden ausführliche Tierversuche mit diesem Medikament durchgeführtdas Thema fruchtschädigende und toxische Eigenschaften. Tests haben seine Sicherheit für den Fötus und das Fehlen von Unterschieden zwischen den Nebenwirkungen von künstlich synthetisiertem und natürlichem Interferon bestätigt.
Später wurden E. coli-Bakterien verwendet, um rekombinantes Interferon zu gewinnen, da sie diese Substanz schneller produzieren. Das erste auf ihrer Basis erh altene Medikament hieß "Reaferon-EC" (von der Abkürzung des lateinischen Namens dieses Mikroorganismus Escherichia coli). Diese Bakterien werden auch in der modernsten Produktion rekombinanter Interferone verwendet.
Funktionsprinzip
Interferone sind eine Art biologische Mediatoren, die das menschliche Immunsystem aktivieren. Sie tragen zur Erkennung und Unterdrückung fremder Erbinformationen bei. Mit dem Einschleusen von Viren in die Zelle steigt die Zahl der Erreger nach wenigen Minuten um ein Vielfaches an. Sie breiten sich weiter aus, befallen gesunde Zellen und vermehren sich erneut. Dieser Prozess läuft im Anfangsstadium der Erkrankung besonders schnell ab, da der menschliche Körper in dieser Zeit nicht in der Lage ist, die erforderliche Menge an Interferon zu produzieren.
Dank dieser Proteine wird die Synthese einer Reihe von Enzymen, Antikörpern und anderen Komponenten der Immunabwehr ausgelöst. Dadurch werden Zellen immun gegen Viren. Außerdem werden folgende Mechanismen unterschieden, an denen Interferone beteiligt sind:
- Stimulation von Makrophagen, deren Aktivierung zur Aufnahme nicht lebensfähiger, betroffener Zellen;
- Wachstumshemmung und Zerstörung abnormaler Zellen(Antitumorwirkung);
- Auswirkung auf Immunozyten (im Knochenmark produzierte Lymphozyten) - die Hauptzellen des Immunsystems: NK-Zellen, T-Lymphozyten, Monozyten, Makrophagen und Granulozyten; Stimulation ihrer unspezifischen Zytotoxizität;
- Aktivierung der Synthese von Proteinen, die die Resistenz von Zellen gegen Fremdstoffe erhöhen, Übertragung dieser Proteine auf benachbarte Zellen;
- Starten einer Kaskade von Reaktionen, die die Produktion von entzündungshemmenden Faktoren stimulieren (entzündungshemmende Wirkung);
- Aktivierung der eigenen IFN-Synthese, wodurch die Erholungszeit verkürzt wird.
Besonders starke antivirale Wirkung ist typisch für rekombinante Interferone alpha 2b, 2a und beta. Sie blockieren die Produktion viraler Proteine und verhindern die Vermehrung von Krankheitserregern. Einer der wichtigsten Vorteile von darauf basierenden Medikamenten ist die minimale Toxizität und die Möglichkeit der Verschreibung in der Kindheit.
Synthese
Die Gewinnung rekombinanter Interferone erfolgt stufenweise:
- Isolierung von Boten-RNA nach Aktivierung der Interferonproduktion in Bakterienkultur;
- Synthese komplementärer DNA auf Basis von RNA;
- Einbettung der in der vorherigen Stufe erh altenen DNA in Plasmidvektoren - extrachromosomale DNA-Moleküle, die in Bakterienzellen unabhängig kopieren können und für die Produktion von Proteinen verantwortlich sind;
- Gewinnung rekombinanter DNA;
- Synthese von Klonen von Mikroorganismen, die Interferon produzieren;
- Reproduktion von BakterienKulturen auf einem Nährmedium;
- Isolierung von Bakterienzellen durch Zentrifugation;
- Fällung von Interferonproteinen aus Lösung;
- Reinigung von rekombinantem Interferon durch Affinitätschromatographie oder andere Methoden.
Die Vermehrung der Klonkultur findet unter industriellen Bedingungen in Reaktoren statt, und die vorherigen Stadien - in Labors. Rekombinante IFNs werden außerhalb des menschlichen Körpers produziert, das menschliche Interferongen ist in ihr genetisches Material eingebettet.
Es gibt mehrere Bakterienkulturen, aus denen diese Proteine gewonnen werden. Unten ist, woraus rekombinantes Alpha-2b-Interferon besteht:
- Escherichia coli (Akkumulation des Produktes erfolgt intrazellulär);
- Heubakterium Bacillus subtilis (Freisetzung von Interferonen in die Umwelt);
- Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa;
- Hefepilze Saccharomycopsis fibuligera.
Der letzte Erzeugertyp hat gegenüber anderen folgende Vorteile:
- Möglichkeit der Verwendung billiger Nährmedien;
- leichte Trennung beim Trennen;
- hohe Prozessleistung (mehr als 10 Mal im Vergleich zu anderen);
- der Vorgang des Hinzufügens von Kohlenhydratgruppen, ähnlich dem in tierischen Zellen.
Formulare ausstellen
Rekombinante Interferone 2b, 2a und beta sind in folgenden Darreichungsformen erhältlich:
- injizierbare Lösungen;
- Lyophilisate;
- Tropfen und Filme fürAuge;
- orale Lösungen;
- Kerzen und Microclyster zur rektalen und vaginalen Verabreichung;
- Salben;
- gele;
- Pillen;
- Aerosole;
- sphärische Vesikel (Liposomen).
Rekombinantes IFN alpha
Synthetische Alpha-Interferone stimmen vollständig mit natürlichen Proteinen überein. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Auslösung der Immunantwort im menschlichen Körper, aktivieren die Produktion wichtiger Zytokine, vermitteln zwischen angeborener und erworbener Immunität und stellen ein immunologisches „Gedächtnis“bereit.
Die folgende Tabelle zeigt die Hauptmerkmale einiger rekombinanter Interferonpräparate dieses Typs:
| Name | Typ | Formular ausstellen | Hinweise |
| "Reaferon-ES" | Alpha 2a | Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung und zur topischen Anwendung, Ampullen und Durchstechflaschen |
Erwachsene:
Kinder über 1 Jahr:
|
| "Viferon" | Alpha 2a | Rektale Zäpfchen |
Erwachsene und Kinder:
Bei Neugeborenen:
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| "Roferon-A" | Alpha 2a | Spritzenschlauch |
Virale Pathologien:
Erkrankungen des Lymphsystems:
Tumoren:
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| "Interal-P" | Alpha 2a | Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung |
Erwachsene:
Kinder:
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| "Intron-A" | Alpha 2b | Lösung für intravenöse und subkutane Injektionen |
Virus- und bösartige Erkrankungen:
|
| "Laifferon" | Alpha 2b | Lösung zur intramuskulären Injektion und Instillation ins Auge | Ähnlich wie "Interal-P" |
| "Infagel" | Alpha 2b | Gel in Tuben zur äußerlichen Anwendung | Behandlung von Herpes, Vorbeugung von Influenza und SARS |
| "Rialdiron" | Alpha 2b | Lyophilisat zur IM- und IV-Verabreichung | Erkrankungen, die für Intron-A beschrieben wurden, sowie Zeckenenzephalitis, Mycosis fungoides und Cesari-Syndrom |
| "Berofor" | Alpha 2c | Augentropfen in Kapillarpipetten | Virale Augeninfektionen |
Drogen des NeuenGenerationen sind pegyliertes (oder konjugiertes) alpha-IFN, die sich durch eine verlängerte Wirkung auszeichnen. Sie zeigen eine hohe Effizienz bei der Behandlung von Virushepatitis. Dazu gehören Pegasys (IFN-α-2a) und Pegintron (humanes rekombinantes Interferon 2b).
Rekombinantes Beta-IFN
Unter Beta-Interferonen werden derzeit 2 Subtypen unterschieden - b1a (glykosyliert) und b1b (nicht glykolisiert). Neben antiviralen und immunmodulatorischen Wirkungen wirken sie auf das Nervensystem und werden zur Behandlung von Multipler Sklerose eingesetzt. Die Medikamente werden subkutan oder intramuskulär verabreicht. Es wurde klinisch nachgewiesen, dass die Häufigkeit von Exazerbationen der Krankheit um fast ein Drittel reduziert wird, aber es gibt immer noch keine klaren Kriterien zur Bewertung der Wirksamkeit.
Der Wirkmechanismus solcher Medikamente beruht auf folgenden Phänomenen:
- Bindung von Interferonen an spezifische Rezeptoren auf der Zelloberfläche, wodurch die Produktion von Proteinen mit antiviraler, antitumoraler und entzündungshemmender Wirkung aktiviert wird.
- Abnahme der Anzahl neuer Herde sklerotischer Hirnläsionen und atrophischer Veränderungen in seinem Gewebe (bestätigt durch MRT-Daten).
- Hemmung der Leukozytenteilung und ihrer Migration in den Entzündungsbereich durch Verringerung der Produktion proteolytischer Enzyme.
- Verstärkter Abbau von Gamma-Interferon, das eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Multipler Sklerose spielt.
Rekombinante Gamma-IFN
In Russland wird rekombinantes Gamma-Interferon am häufigsten als Teil des Medikaments "Ingaron" hergestellt. Es wird zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt wie:
- Grippe (einschließlich Schweinegrippe);
- Mittelohrentzündung (Aerosolform des Medikaments);
- granulomatöse Erkrankung;
- Osteopetrose (angeborene familiäre Osteosklerose);
- chronische Virushepatitis B, C;
- AIDS;
- Lungentuberkulose;
- onkologische Pathologien;
- urogenitale Infektionen;
- Herpes genitalis und Gürtelrose;
- HPV;
- chronische Prostatitis.
Die Aerosolform von humanem rekombinantem Gamma-Interferon wird auch zur Vorbeugung von Influenza (Spülung der Nase und des Nasenrachenraums) verwendet. Diese Substanz blockiert die Produktion von Polypeptiden, die für die Entwicklung fibrotischer Veränderungen im Leber- und Lungengewebe verantwortlich sind.
Nebenwirkungen
Bei der Behandlung mit Alpha- und Gamma-Interferonen wird am häufigsten ein grippeähnliches Syndrom als Nebenwirkung festgestellt. Es enthält Funktionen wie:
- erhöhte Körpertemperatur;
- Kopf- und Muskelschmerzen;
- chill;
- Schwäche.
Diese Symptome treten normalerweise in der ersten oder zweiten Behandlungswoche auf. Sie können durch Reduzierung der Dosierung eliminiert werden.
Die folgenden Nebenwirkungen treten seltener auf:
- Verdauungsstörungen;
- Schlafstörungen;
- Thrombozytopenie;
- Abnahme des Leukozytenspiegels inBlut;
- Schilddrüsenhormonvergiftung.
Bei der Einnahme von Beta-Interferonen können zusätzlich folgende negative Erscheinungen auftreten:
- Bluthochdruck;
- Tachykardie;
- Arrhythmie;
- Herzschmerz;
- Herzinsuffizienz;
- Abnahme der Intelligenz;
- psychische Störungen - Depression, Suizidgedanken, Depersonalisation, epileptische Anfälle.
