Das Studium der Antitumor-Immunität und die Eliminierung von Faktoren, die ihre Verschlechterung verursachen, sind wichtige Probleme in der modernen Medizin. Bösartige Neubildungen nehmen in den entwickelten Ländern einen der führenden Plätze unter den Todesursachen und Behinderungen ein. Normalerweise wird das Gleichgewicht der Anzahl von sich teilenden und sterbenden Zellen natürlich reguliert. Kommt es zu einer unkontrollierten Zellvermehrung, entstehen bösartige Tumore. Der Kontrollmechanismus dieses Prozesses durch das Immunsystem hängt von mehreren Faktoren ab, die den Prozess der übermäßigen Teilung unterdrücken oder stimulieren.
Allgemeine Beschreibung
Unter Immunität versteht man allgemein eine Reihe von Schutzmechanismen eines lebenden Organismus vor den negativen Auswirkungen von Fremdstoffen. Meistens sind diese Prozesse mit Infektionskrankheiten (Bakterien, Viren, Pilze, Protozoen) verbunden. Es gibt jedoch noch andere Möglichkeiten zum Schutz, von denen eine die Antitumor-Immunität ist.
In den Aktivitäten aller LebendenDer Körper hat Momente, in denen er eine schnelle Zellteilung benötigt (Trauma, Entzündung und andere). Mit der Entwicklung einer bestimmten Immunantwort steigt die Anzahl der Zellen, die auf die Wirkung eines Antigens (eines mit einem Antikörper assoziierten Moleküls) empfindlich reagieren, um das mehrere Tausendfache. Im normalen Ablauf des Prozesses stoppt nach Abschluss dieser Reaktion die beschleunigte Zellteilung.
Denn ein bösartiger Tumor ist durch eine Verletzung dieses Mechanismus gekennzeichnet. Die Reproduktion von Zellen setzt sich ständig fort und hat einen unabhängigen Charakter. Allmählich wird normales Gewebe im betroffenen Organ ersetzt und der Tumor wächst in die Umgebung. Entlang des Blutkreislaufs teilen sich Tumorzellen an anderen Stellen weiter, was zum Auftreten von Metastasen führt. Dieser Defekt in der kontinuierlichen Teilung wird an alle Nachkommen von Tumorzellen vererbt. Ihre Membranen sind so modifiziert, dass der menschliche Körper Gegenstände als fremd wahrnimmt.
Auf der anderen Seite gibt es einen Weg im Körper, der diesen Prozess stoppen kann - Antitumor-Immunität. In der Immunologie ist das Auftreten von Tumoren ein Hinweis darauf, dass eine Verletzung des natürlichen Abwehrmechanismus vorliegt.
Discovery-Verlauf
Sogar im 18. Jahrhundert wurde festgestellt, dass bei einigen Patienten, die an Infektionskrankheiten litten, bösartige Tumore verschwanden. Ende des 19. Jahrhunderts identifizierte der amerikanische Onkologe William Coley den Zusammenhang zwischen einer Infektion mit hämolysierenden Streptococcus Streptococcus pyogenes und der Reduktion (und in einigen Fällen sogar dem vollständigen Verschwinden) von Tumoren.bösartige Natur. Er entwickelte einen auf diesen Bakterien basierenden Krebsimpfstoff zur Behandlung von Patienten mit Sarkomen. Zu dieser Zeit waren die Mechanismen der Antitumor-Immunität in der Immunologie noch nicht bekannt, weshalb seine Arbeit heftiger Kritik ausgesetzt war und anschließend für fast 100 Jahre in Vergessenheit geriet.
Mitte des 20. Jahrhunderts wurde entdeckt, dass die Einführung von Liposaccharid-Makromolekülen, die die Membranen mikrobieller Zellen bilden, zum Absterben von Tumoren führen kann. Allerdings in den 70er Jahren. 20. Jahrhundert Wissenschaftler haben herausgefunden, dass dieser Prozess nicht durch Liposaccharide selbst verursacht wird, sondern durch einen Proteinfaktor (Tumornekrosefaktor oder TNF), der von den folgenden Arten von Zellen des Immunsystems produziert wird, wenn sie mit Mikroben in Kontakt kommen:
- aktivierte Makrophagen;
- Neutrophile;
- T-Lymphozyten;
- Mastzellen;
- Astrozyten;
- NK-Zellen (natürliche Killerzellen).
Zusammenhang zwischen Immunität und Tumorbildung
Für den Zusammenhang zwischen dem Zustand der Immunität und der Entstehung bösartiger Tumore sprechen folgende Tatsachen:
- erhöhte Prävalenz solcher Neoplasien bei immungeschwächten Patienten sowie bei älteren Menschen (verbunden mit einer Abnahme der körpereigenen Abwehrkräfte);
- Nachweis von spezifischen Antikörpern und T-Zellen bei Patienten, die gegenüber Tumorantigenen empfindlich sind;
- Möglichkeit der Bildung von Antitumor-Immunität und immunproliferativen Erkrankungen (bei künstlicher Gabe von Antikörpern bzw. Immunsuppression).
Die Schutzfunktion der Immunität besteht nicht nur in der Zerstörung von Fremdstoffen (Viren, Pilze und Bakterien), sondern auch von mutierten Zellen, aus denen Tumore entstehen. Sie zeichnen sich durch antigene Spezifität aus, die von der Ursache des Neoplasmas abhängt:
- Viren (Papillome, Leukämie und andere);
- chemische Karzinogene (Methylcholanthren, Benzopyren, Aflatoxine und andere);
- endokrine Störungen (metabolische Immunsuppression);
- physikalische Umweltfaktoren (alle Strahlungsarten).
Natürliche Antitumor-Immunität hat sehr wenig Einfluss auf ein bereits gebildetes bösartiges Neoplasma. Dies wird auf folgende Faktoren zurückgeführt:
- schnelles Wachstum des Tumors vor der Aktivierung von Immunkräften;
- Isolation von Antigenen durch Tumorzellen, die die entsprechenden Rezeptoren auf der Oberfläche von Killerlymphozyten binden;
- Unterdrückung der zellulären Immunität durch Neoplasmen.
Funktionsprinzip
Der Mechanismus der Antitumor-Immunität in der medizinischen Wissenschaft ist noch wenig verstanden. Trotz der Tatsache, dass seine Schutzfunktion identifiziert wurde, können Antikörper Tumorantigene widerspiegeln, ohne die Zerstörung bösartiger Zellen zu verursachen. In manchen Fällen schlägt die Immuntherapie sogar fehl und lässt das Wachstum wachsen.
Nach modernen Vorstellungen spielen dabei aktivierte Makrophagen und Killerzellen eine Schlüsselrolle. Ein Merkmal der Antitumor-Immunität ist, dass esgekennzeichnet durch einen komplexen Interaktionsmechanismus zwischen dem Wirtsorganismus und dem Neoplasma. Es gibt 4 Hauptgruppen von Faktoren:
- Antiblastom - humoral und zellulär (T-Lymphozyten, TNF, Makrophagen, NK- und K-Zellen, spezifische Antikörper, Interferone, Interleukine), die die Entwicklung eines Tumors unterdrücken und seine Zellen zerstören.
- Immunresistenz eines Neoplasmas oder seine Fähigkeit, der Antitumor-Immunität zu widerstehen.
- Problastom: immunsuppressiv (von Makrophagen und Lymphozyten produzierte Substanzen-Suppressoren; hormonähnliche Verbindungen, Interleukin-10, zirkulierende Immunkomplexe, Proteine der TGFβ-Gruppe, bestehend aus Antigenen, Antikörpern und Komplementkomponenten); Stärkung der Immunität (von Makrophagen produziertes TNF; Gamma-Interferon, Interleukine 2 und 6, endothelialer Wachstumsfaktor; Immunschwächezustände).
Effektmechanismen
Die Hauptfunktion der Effektormechanismen der Antitumor-Immunität besteht darin, Krankheitserreger zu blockieren und zu zerstören. Es gibt 2 Gruppen von Rezeptoren, die selektiv an spezifische Antigene binden. Darauf aufbauend werden auch 2 Arten von Effektormechanismen unterschieden:
- Humoral, Funktion aufgrund löslicher (humoraler) Faktoren - Antikörper, die das Antigen binden und entfernen.
- Zell (Antikörper-unabhängig), realisiert unter Beteiligung von Zellen des Immunsystems, von denen die wichtigsten T-Lymphozyten, Makrophagen, NK-Zellen sind. Sie zerstören direkt fremde, infizierte und Tumorzellen.
Wenn eine pathologisch veränderte Zelle unter dem Einfluss von Effektormechanismen dem Tod entgangen ist, kann eine Periode des Gleichgewichts zwischen ihrer Teilung und dem überwältigenden Einfluss der Immunität beginnen. Mit dem Fortschreiten des bösartigen Prozesses gerät das Tumorgewebe außer Kontrolle der Immunmechanismen.
Die wichtigste Rolle bei der Unterdrückung der Zellteilung spielen 2 Arten von Lymphozyten, die den Prozess der Nekrose auslösen - T-Lymphozyten und NK-Zellen, die Stressmoleküle erkennen, die das Neoplasma freisetzt. Über einen längeren Zeitraum werden T-Lymphozyten gebildet, deren Vorläufer Tumorantigene erkennen. Th1-Lymphozyten lösen den Entzündungsmechanismus aus, der zur Aktivierung von Makrophagen führt. Die Sekretionsprodukte der letzteren tragen zur Störung der lokalen Blutversorgung des Gewebes bei, was auch zum Absterben von Tumorgewebe führt.
Die Beteiligung von T-Lymphozyten manifestiert sich in der Imprägnierung eines bösartigen Neoplasmas mit lymphoiden Zellen, die ihre Zellen durch Auflösung oder Zytolyse zerstören. Die Aktivierung von Lymphozyten erfolgt unter Einwirkung von Zytokinen - Eiweiß-Informationsmolekülen, mit denen sie gemeinsam in den Tumor eindringen.
Gamma-Interferon ist auch von großer Bedeutung unter den internen Faktoren, die dem Immunsystem des menschlichen Körpers innewohnen. Seine Funktionen sind wie folgt:
- Unterdrückung der Tumorzellteilung.
- Aktivierung des Prozesses ihres programmierten Todes.
- Stimulation der Produktion von Zytokinen, die T-Lymphozyten zum Neoplasma locken.
- Aktivierung von Makrophagen und Entwicklung von T-Helfern,benötigt, um die Antitumor-Immunität zu stärken.
- Unterdrückung der Neubildung von Blutgefäßen, die die Ernährung des Tumors beeinträchtigt und zum schnelleren Absterben seiner Zellen beiträgt.
Antineoplastische Immunität: Gründe für ihre geringe Wirksamkeit
Das Wachstum bösartiger Neubildungen und ihre Resistenz gegen Immunität werden durch die folgenden Gründe erklärt:
- schwache Fähigkeit, eine Immunantwort in Tumorantigenen zu induzieren;
- Überleben (natürliche Selektion) von immunresistenten Tumorzellen;
- ständige Modifikation von Antigenen;
- Vorhandensein einer Kapsel im Tumor;
- Sekretion von Tumorantigenen in löslicher Form, was zur Unterdrückung der Immunantwort führt;
- Lage der Neubildung an Stellen, an denen das Auftreten des Antigens nicht zu einer entzündlichen Immunantwort führt (die sogenannte "privilegierte" Lokalisation - Knochenmark, Nerven-, Hormon- und Fortpflanzungssystem, Thymus);
- Verlust einiger Komponenten des Effektorsystems als Folge genetischer oder erworbener (sekundärer) Immunschwächezustände;
- Produktion von Problastomfaktoren durch Tumorzellen, die die Immunität unterdrücken und das Tumorwachstum fördern;
- bei Neugeborenen - Unreife von Effektorsystemen, was zu einer Nichterkennung von Tumorzellen führt.
Diese Mechanismen der Ineffizienz der Antitumorimmunität führen dazu, dass das Neoplasma weniger immunogen wird und vom Körper nicht wahrgenommen wirdals Fremdkörper. Dadurch wird die Schutzreaktion reduziert. Immunmechanismen können nicht zur Abstoßung eines bereits gebildeten bösartigen Tumors führen.
Funktionen
Zu den Merkmalen der Antitumor-Immunität gehören:
- Die Hauptrolle bei der Immunantwort spielen T-Lymphozyten, Makrophagen und NK-Zellen, die Tumorgewebe zerstören. Der Wert der humoralen Immunität ist viel geringer.
- Krebsantigene werden entweder direkt von Makrophagen und dendritischen Zellen erkannt, die für die angeborene und adaptive Immunität verantwortlich sind, oder von Th1-Helfern.
- Interaktionen zwischen dem Organismus und dem Tumor erfolgen in drei Richtungen: natürliche und erworbene Resistenz gegen bösartige Neubildungen, Immunsuppression durch den Tumor. Die Kombination dieser Faktoren bildet eine Antitumor-Immunität.
- Bösartige Zellen erwerben im Prozess der natürlichen Selektion Abwehrmechanismen gegen die angeborene Immunität. Ihr neuer Phänotyp wird gebildet, das Neoplasma entwickelt sich weiter.
Tumorassoziierte Antigene werden in 2 Gruppen eingeteilt - die erste Art (charakteristisch für viele Arten von Neoplasmen, viralen Ursprungs) und die zweite, sehr spezifisch und bei allen Patienten mit dieser Art von Tumor zu finden.
Eines der gemeinsamen Merkmale der antiviralen und antitumoralen Immunität ist, dass sie sowohl spezifisch, d. h. gegen bestimmte Arten von Krankheitserregern, als auch unspezifisch (zerstört allekörperfremd). Unspezifische Faktoren sind mononukleäre und NK-Zellen, die unter dem Einfluss von Interleukin 2 und Interferonen aktiviert werden, sowie Lymphokin-aktivierte Killerzellen und Zytokine.
Immundiagnostik
In den letzten Jahren wurde die Immundiagnostik bösartiger Neubildungen in der Medizin eingesetzt. Es basiert auf dem Nachweis folgender Eiweißverbindungen im Blut:
- mit Tumoren assoziierte Antigene;
- Antikörper;
- Lymphozyten, die für Tumorantigene empfänglich sind.
- PSA (Prostata).
- P-53 (Blase).
- SCC (Lunge, Speiseröhre, Mastdarm).
- CA-19-9 (Bauchspeicheldrüse).
- CA-125 (Eierstöcke).
- CA-15-3 (Brustdrüse).
Antikörper gegen ein bestimmtes Antigen im Blut von Krebspatienten werden jedoch selten (in 10 % der Fälle) bestimmt. Immunglobuline gegen tumorassoziierte Antigene werden häufiger nachgewiesen - bei 50% der Patienten. Die medizinische Wissenschaftsgemeinschaft sucht derzeit nach anderen Antigenen zur Unterstützung der Krebsdiagnose.
Immunprophylaxe und Behandlung
Zur Steigerung der Antitumor-Immunität werden Immunmodulatoren eingesetzt, die indirekt Zellen des Immunsystems aktivieren:
- Interleukine 1 und 2. Diese Proteinverbindungengehören zur Gruppe der entzündungsfördernden Zytokine (Informationsmoleküle) und sind biologisch aktive Substanzen, die von Leukozyten produziert werden. Interleukine sind die Hauptbeteiligten an der Bildung der Immunantwort beim Einbringen von Krankheitserregern in die Mikrobiologie. Die Antitumor-Immunität wird durch die aktive Teilung von Lymphozyten (T-Killer, NK-Zellen, T-Helfer, T-Suppressoren und Antikörperproduzenten) aktiviert. Interleukin 2 aktiviert auch die Produktion des Tumornekrosefaktors.
- Medikamente aus der Gruppe der Interferone. Sie stimulieren eine Immunantwort, indem sie T-Lymphozyten Antigene präsentieren, die von Makrophagen und dendritischen Zellen aufgenommen wurden. T-Helfer sezernieren Proteininformationsmoleküle, die die Arbeit anderer Zellen des Immunsystems aktivieren. Das Ergebnis ist eine Erhöhung der Antitumor-Immunität. Bestimmte Arten von Interferonen (Interferon Gamma) können Makrophagen und Killer direkt beeinflussen.
- Adjuvantien. Sie werden zusammen mit den wichtigsten immunbiologischen Arzneimitteln verabreicht und dienen dazu, die Reaktion der körpereigenen Abwehrkräfte zu verstärken. Am häufigsten werden sie bei der Impfung für gesunde Menschen verwendet. Eines der Merkmale der Antitumor-Immunität in der Mikrobiologie bezüglich dieser Art von Substanzen ist, dass sie Antigene auf ihrer Oberfläche anreichern können. Dies sorgt für eine länger anh altende Wirkung. Zur gezielten Abgabe von Antigenen an die Organe des lymphatischen Systems werden Liposomen verwendet - Vesikel mit Lipidbioschichten. Die häufigsten Substanzen in dieser Gruppe sind vollständiges und unvollständiges Freundsches Adjuvans,Aluminiumhydroxid, Keuchhusten, abgeschieden auf Aluminiumalaun; Polyoxidonium.
- Elemente von Bakterienzellen (Immunstimulatoren Prodigiosan, Likopid, Romurtide und andere).
Experimente an Tieren zeigen, dass bei der Injektion von Tumorantigenen ein immunologisches Gedächtnis gebildet wird. Dadurch wird der transplantierte bösartige Tumor dann abgestoßen. In den letzten Jahren wurden in der Medizin aktive Entwicklungen durchgeführt, die es ermöglichen werden, durch Impfung ein Antitumor-Immungedächtnis zu schaffen. Bisher wurde eine Art von Impfung in diese Richtung entwickelt - um die Immunität gegen humane Papillomaviren zu erhöhen, die das Auftreten von Gebärmutterhalskrebs bei Frauen auslösen ("Gardasil" und "Cervarix" aus ausländischer Produktion).
Arten von Tumoren
Die Immuntherapie ist gegen folgende Tumorarten wirksam:
- Melanom aus Melanozyten - Pigmentzellen;
- Non-Hodgkin-Lymphome, abgeleitet von Lymphozyten;
- Krebs der Nieren, des Rektums, der Eierstöcke;
- Haarzell-Leukämie (Schädigung von B-Lymphozyten, weißen Blutkörperchen);
- Gliom (Gehirntumor);
- Weichteilsarkom, dessen Ursprung mit Epithelzellen und Bindegewebe assoziiert ist.
