Injektionslösungen sind in der therapeutischen Praxis weit verbreitet. Zu ihrer Herstellung werden verschiedene Dosierungsformen verwendet - Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Pulver, Tabletten, poröse Massen, die unmittelbar vor der parenteralen Verabreichung aufgelöst werden. Die Herstellung solcher Arzneimittel erfolgt unter Berücksichtigung der Anforderungen an Sterilität, Pyrogenität, Abwesenheit mechanischer Verunreinigungen und Physiologie.
Technologisches Schema
Die Technologie der industriellen Herstellung von Injektionslösungen und darauf basierenden Arzneimitteln umfasst mehrere Stufen:
- Vorprozesse: Vorbereitung von Ampullen, Vorbereitung von Behältern, Fläschchen, Verschlussmaterial, Lösungsmittel, Vorbereitung von Räumlichkeiten, Filtern und Personal.
- Direkte Herstellung von Lösungen: Verdünnung von Arzneistoffen, Stabilisatoren, Konservierungsmitteln und anderen Hilfsstoffen; Filtern der Lösung.
- Ampullen - Füllen von Ampullen, Fläschchen, Versiegeln oder Verkorken.
- Sterilisation.
- Lecktest.
- Qualitätskontrolle.
- Schreiben, Beschriften.
- Verpackung und Etikettierung von Behältern.
Anforderungen
Die Hauptanforderungen an Injektionslösungen sind wie folgt:
- Sterilität (keine mikrobiologischen Verunreinigungen, die nicht in den Spezifikationen angegeben sind);
- ungiftig;
- Reinheit gegenüber mechanischen Verunreinigungen;
- pyrogenfrei (Ausschluss von Abfallprodukten von Mikroorganismen oder Pyrogenen);
- physiologisch.
Die Physiologie von Lösungen wird als Kombination mehrerer Parameter verstanden, die sie für den Menschen nutzbar machen:
- Isotonizität (osmotischer Druck);
- Isohydrizität (Geh alt an bestimmten Ionen und Spurenelementen);
- isoviskosität;
- Isoionizität (Konstanz der Wasserstoffionenkonzentration, pH~7, 36).
Solche Lösungen können die normale Funktion von Zellen, Geweben und Organen unterstützen und verursachen keine pathologischen Veränderungen im menschlichen Körper.
Aseptische Bedingungen
Die Herstellung von Injektionslösungen erfolgt bei einem hohen Reinheitsgrad der Umgebung. Anforderungen an aseptische Bedingungen werden durch den internationalen GMP-Standard geregelt. Die Klassifizierung der Sauberkeit von Industrieanlagen gemäß diesem Regelwerk erfolgt in zwei Zuständen: mit und ohne Arbeitspersonal. Zimmer der Klasse A sind die saubersten.
Inh altmikrobiologische Bestandteile in solchen Räumen sollten einen von vier Parametern nicht überschreiten (Maßeinheiten sind in Klammern angegeben):
- in der Luft (koloniebildende Einheiten pro m³3);
- Abscheidung auf einem Wafer Ø90 mm (KBE für 4 Stunden Messung);
- auf Kontaktplatten Ø55 mm (KBE pro 1 Platte);
- an fünf behandschuhten Fingern (CFU).
In den Räumlichkeiten der Gruppe A werden folgende Arbeiten zur Herstellung von Injektionslösungen durchgeführt:
- Entladen von sterilen Ampullen (Vials) und Verschlussmaterialien;
- Verschüttungslösungen;
- Produkt anschließen;
- Montage von Filtern zur Sterilisation;
- Kontrollprobe.
Stabilität
Unter der Stabilisierung von Injektionslösungen versteht man deren Eigenschaft, die Zusammensetzung und Konzentration der Wirkstoffe über die durch die Standardh altbarkeit vorgegebene Zeit unverändert zu h alten. Sie hängt hauptsächlich von der Qualität der Lösungsmittel und Ausgangsverbindungen ab. Arzneistoffe, die Bestandteil der Lösungen sind, müssen die Qualifikation HCh – „chemisch rein“, ChDA – „pure for analysis“oder GDI – „fit for injection“aufweisen. Dieser Indikator ist auf der Packung mit dem Medikament und in der Begleitdokumentation angegeben.
Die Stabilisierung von Injektionslösungen in der pharmazeutischen Herstellungstechnik kann auf verschiedene Weise verbessert werden:
- Physikalische Methoden: Injektionswasser mit Kohlendioxid sättigen, in Ampullen abfüllenInertgasatmosphäre.
- Verbesserung der Reinheit der Ausgangskomponenten: Sieden des Injektionswassers und dessen schnelle Abkühlung, Umkristallisation, Behandlung mit Adsorptionsmitteln.
- Einführung akzeptabler antimikrobieller Konservierungsmittel und Stabilisatoren.
- Der Einsatz modernerer Technologien - Sublimation, Vakuumtrocknung, gefrorene nichtwässrige Lösungen und andere.
In stark alkalischen und sauren Umgebungen kann der Sterilisationsprozess chemische Veränderungen verstärken. Daher ist für solche Medikamente der Einsatz spezieller Stabilisatoren eine unumgängliche Maßnahme.
Die folgenden Haupttypen von Stabilisatoren für Injektionslösungen werden in Arzneimitteln verwendet:
- Salzsäurelösung;
- Natriumhydroxid und -bicarbonat;
- Antioxidantien (für leicht oxidierbare Medikamente wie Ascorbinsäure);
- spezielle Stabilisatoren (Glukoselösung und andere).
Sicherstellung von Sterilität und Pyrogenität
Die Hauptquellen der Kontamination von Arzneimitteln mit mikrobiellen Bestandteilen sind Räumlichkeiten, Geräte, luftgetragene Partikel, Personal, medizinische Utensilien und Materialien, Grund- und Hilfsstoffe, Lösungsmittel. Die Anforderungen an Injektionslösungen hinsichtlich Sterilität (das Fehlen lebensfähiger Mikroorganismen und deren Sporen darin) werden durch folgende technologische Maßnahmen erfüllt:
- filtern;
- Adsorption an Sorbentien;
- Einh altung des Temperaturregimes;
- Exposition der erforderlichen Zeit während der Sterilisation;
- Einh altung aseptischer Regeln in der Produktion;
- Hinzufügen antimikrobieller Wirkstoffe.
Pyrogene können, wenn sie in das Gefäßbett gelangen, bei einer Person Fieber verursachen. Dies ist auf das Vorhandensein von Endotoxinen zurückzuführen, die in der Zellwand von Bakterien, Pilzen und Viren vorkommen.
Sterilisationsmethoden
Die Sterilisation von Injektionslösungen erfolgt auf verschiedene Weise und hängt von der chemischen Zusammensetzung und den Eigenschaften des Injektionsmedikaments ab:
- Thermal (Dampf, Luft). Nahezu alle krankheitserregenden Mikroorganismen sterben an der Einwirkung von Nassdampf. Die Verarbeitung erfolgt bei Überdruck und Temperatur von 120-132 °C. Das Hauptverfahren zur Verarbeitung von Injektionslösungen ist das Autoklavieren in vorsterilisierten Fläschchen. Die Luftsterilisation wird mit trockener, auf 200°C erhitzter Luft durchgeführt.
- Chemikalie (Lösungen, Gase). Für diese Zwecke werden am häufigsten Ethylenoxid und seine Mischung mit Kohlendioxid, Freon, Methylbromid und anderen Verbindungen verwendet; Wasserstoffperoxid, Peressigsäure und Perameisensäure.
- Filtern. Dieses Verfahren wird für temperaturempfindliche Lösungen und zur Reinigung von mechanischen Verunreinigungen eingesetzt. Eine der effektivsten modernen Sterilisationstechnologien ist die Ultrafiltration durch Membranfilter.
- Das Bestrahlungsverfahren wird durch Bestrahlen der Lösung durchgeführt. Die Quelle ist ein Radioisotop-Element oder ein Elektronenstrahl.
Antioxidantien
Oxidation und Veränderung der Eigenschaften von Injektionslösungen erfolgt unter dem Einfluss von Sauerstoff, der in der Luft der Ampulle oder des Fläschchens enth alten ist, Licht, Temperatur, Säuregeh alt des Mediums und anderer Faktoren. Um dies zu verhindern, werden folgende Aktivitäten durchgeführt:
- Einführung in Antioxidantien;
- Verwendung von Komplexonen - organische Substanzen, die Metallionen zu stabilen wasserlöslichen Komplexen binden;
- einen optimalen Säuregeh alt des Mediums schaffen;
- Reduzierung der Sauerstoffkonzentration in der Ampulle;
- Verwendung einer lichtdichten Verpackung.
Die Hauptanforderungen an Injektionslösungen mit Antioxidantien sind wie folgt:
- Unbedenklichkeit der zur Oxidationsstabilisierung eingesetzten Substanzen;
- Möglichkeit der Anwendung in der Mindestkonzentration;
- Sicherheit von Stoffwechselprodukten;
- gute Löslichkeit.
Alle Arten von Antioxidantien werden in zwei große Gruppen eingeteilt:
- direkt reduzierende Mittel, deren Oxidationskraft viel höher ist als die der Arzneistoffe, für die sie verwendet werden;
- indirekt (Anti-Katalysatoren), Bindung von Verunreinigungen in Form von Metallkationen, die oxidative Prozesse anregen.
Zur ersten Gruppe gehören Substanzen mit folgendem Wirkmechanismus:
- stoppt die Bildung von Radikalen (aromatische Amine, Phenole, Naphthole);
- zerstörende Hydroperoxide (Verbindungen mit S-, P-, N-Atomen);
- Unterbrechung der Oxidationskette auf der Stufe der Bildung von Alkylradikalen (molekulares Jod, Chinone, Nitroverbindungen).
Die am häufigsten verwendeten Antioxidantien sind Substanzen wie: Phenolderivate, Natriumsulfit und -metabisulfit, aromatische Amine, Rongalit, Trilon B, Tocopherole, Analgin, Aminosäuren, Unitiol, mehrbasige Carbon- und Hydroxysäuren (Citronen-, Salicyl-, Weinsäure), Thioharnstoff, Cystein und andere Verbindungen.
Konservierungsstoffe
Konservierungsstoffe sind Hilfsstoffe, die der mikrobiologischen Stabilität von Injektionslösungen dienen. Mikroorganismen und deren Stoffwechselprodukte, die in die Injektion gelangen, verursachen Oxidation, Hydrolyse und andere Reaktionen, die die Wirkstoffe beeinträchtigen. Die Wahl des Konservierungsmittels hängt hauptsächlich von den chemischen Eigenschaften der Bestandteile des Arzneimittels, dem pH-Wert des Mediums und der Art der Anwendung des Arzneimittels ab. Sie werden in die Zusammensetzung sowohl von Mehrdosis- als auch von Einzeldosis-Medizinprodukten eingeführt. Die Verwendung von Konservierungsmitteln ist kein Ersatz für aseptische Anforderungen.
Für Stoffe dieser Gruppe gibt es folgende Einteilung (ihre zulässige Konzentration ist in Klammern angegeben):
- Nach Art der Wirkung: bakteriostatisch - Phenylethylalkohol (0,5%), Merthiolat, Methylparahydroxybenzoat, Benzoesäure, Sorbinsäure und andere; bakterizid - Phenole, Kresole.
- Nach chemischen Eigenschaften: anorganisch - Wasser mit Silberionen (1-10 mg/l); metallorganisch - Merthiolat (0,02%),Phenylquecksilberacetat (0,02 %), Phenylquecksilbernitrat (0,004 %); organisch - ätherische Öle (Anis, Lorbeer, Lavendel und andere), Alkohole (Phenylethyl, Benzyl - 2%), Hydroxybenzol (0,5%), Benzoesäureester (0,5%), organische Säuren (Benzoesäure, Sorbin - 0, 2%).
Für Konservierungsstoffe gelten folgende Grundanforderungen:
- keine toxische, sensibilisierende oder reizende Wirkung in der angewandten Konzentration;
- breites antimikrobielles Spektrum;
- gute Löslichkeit;
- keine chemische Wechselwirkung mit anderen Bestandteilen der Lösung und Verpackung;
- Stabilität bei verschiedenen mittleren Säurewerten und Temperaturen;
- keine Auswirkung auf organoleptische Eigenschaften (Farbe, Transparenz).
Konservierungsstoffe sind in Injektionsmitteln nicht erlaubt wie:
- intrakavitär;
- intrakardial;
- intraokular;
- Zugang zu Liquor cerebrospinalis haben;
- Formulierungen mit einer Einzeldosis von mehr als 15 ml.
Wasser für Injektionszwecke
Wasser mit einem hohen Reinigungsgrad wird zur Herstellung von wässrigen Injektionslösungen verwendet. Moderne Geräte zu seiner Herstellung umfassen mehrere Verarbeitungsstufen:
- Vorreinigung;
- Umkehrosmose;
- Entionisierung;
- Filtration (oder Ultrafiltration und UV-Sterilisation).
Fertigwasser für injizierbare Darreichungsformen wird nach der Destillation nicht länger als einen Tag aufbewahrtverschlossene Fläschchen unter aseptischen Bedingungen, um das Eindringen von Mikroorganismen zu verhindern. Verwenden Sie für Medikamente, die keine Sterilisation vorsehen, steriles Wasser zur Injektion, das in Plastik- oder Glasampullen gegossen wird.
Nichtwässrige Lösungsmittel
Die folgenden Zusammensetzungen werden als nichtwässrige Lösungsmittel bei der Herstellung von Injektionslösungen verwendet:
- Einzelne fette Öle (Pfirsich, Aprikose, Mandel und andere). Sie werden durch Dehydrierung und anschließende K altpressung der Samen gewonnen. Die Säurezahl von Ölen sollte nicht mehr als 2,5 betragen, da ein höherer Wert zu Reizungen der Nervenfasern führt.
- Gemischte Lösungsmittel. Dazu gehören Mischungen aus Pflanzenölen und Co-Lösungsmitteln (Ethyloleat, Propylenglycol, Benzylbenzoat, Glycerinester, Benzylalkohol). Ihr Vorteil gegenüber der vorherigen Gruppe ist ein großes Auflösungsvermögen. Solche Formulierungen werden bei der Herstellung von Injektionen mit schwerlöslichen Substanzen (Hormone, Vitamine, Antibiotika ua) verwendet.
Zu den Nachteilen ölh altiger Lösungsmittel für Injektionen gehören:
- erhöhte Viskosität;
- Schmerzen an der Injektionsstelle;
- verlängerte Absorption der Zusammensetzung;
- Nebenwirkungen - die Entwicklung von Lipogranulomen (ein Brennpunkt chronischer Entzündungen).
Arten von Paketen
Für Lösungen werden mehrere Verpackungsarten verwendet:
- Ampullen (ihre Größe kann zwischen 0,3 und 500 ml liegen);
- Fläschchen (hauptsächlich für antibakterielle und organotherapeutische Arzneimittel, Lösungen mit hoher Viskosität);
- Röhrchen mit zwei Stopfen;
- Spritzenröhrchen mit Nadel;
- Gefäße und Behälter aus Kunststoff.
Injektionslösungen in Ampullen liegen hinsichtlich der Prävalenz an zweiter Stelle nach Tabletten. Produzieren Sie 2 Arten von Ampullen - offen und versiegelt. Letztere sind von größter Bedeutung, da die Lösung im verschlossenen Zustand vollständig von der Umgebung isoliert ist, was die Herstellung von Arzneimitteln mit langer H altbarkeit ermöglicht.
Produktion von Ampullen
Am häufigsten wird Ampullenglas zur Verpackung von Injektions- und Infusionslösungen verwendet. Es gibt zwei Hauptanforderungen an seine physikalischen und chemischen Eigenschaften:
- Transparenz zur einfachen visuellen Kontrolle des Inh alts (keine Ablagerungen, mechanische Verunreinigungen, Verderb).
- Chemische Beständigkeit.
Quarzglas hat die beste Leistung in Bezug auf den letztgenannten Indikator, aber es hat einen sehr hohen Schmelzpunkt - 1.800 °C. Um seine technologischen Eigenschaften zu verbessern, werden die folgenden Verbindungen hinzugefügt:
- Natrium- und Kaliumoxide, die die Feuerfestigkeit verringern;
- CaO und MgO für verbesserte Chemikalienbeständigkeit;
- Aluminiumoxid und Boroxid für besseres Löten und Vermeidung von Rissbildung.
Bei Kontakt mit Wasser und Injektionslösungen wird Natriumsilikat von der Oberfläche der Glasampulle ausgewaschen, es bildet sich ein Film aus Kieselsäure. besonders starkalkalische Verbindungen greifen Glas an. Für medizinische Formulierungen, die am empfindlichsten auf pH-Änderungen reagieren (z. B. Alkaloide), wird nur Glas der Klasse 1 verwendet.
Moderne pharmazeutische Fabriken produzieren Ampullen für Injektionslösungen mit der folgenden Technologie:
- Kalibrierung von Glasrohren (sortiert nach Durchmesser, Länge und Krümmung);
- Waschen in einer Kammer mit kochendem Wasser oder im Ultraschallbad;
- Trocknung mit heißer gefilterter Luft;
- Schneiden von Rohren, Formen auf einer Glasformmaschine oder halbautomatischen Maschine;
- Wärmebehandlung (Glühen im Ofen) zum Abbau von Eigenspannungen;
- eine Reihe von Ampullen in Kassetten, ihre externe und interne mehrfache Reinigung (Spritze, Dusche, Ultraschall).
Steuerung
Die Qualität von Injektionslösungen wird durch mehrere Parameter überprüft:
- Transparenz;
- Farbe;
- Mangel an mechanischen Verunreinigungen (zweimal kontrolliert - vor und nach der Sterilisation);
- Echtheit (chemische Analyse der quantitativen Zusammensetzung der Haupt- und Hilfsstoffe);
- pH;
- Endotoxin, Sterilität (Kontrolle von Wasser für Injektionszwecke, Zwischen- und Endprodukte);
- Volumen der Behälterfüllung;
- dichte Verpackung.
Auf sichtbare mechanische Einschlüsse prüfen. Da diese Methode subjektiv ist, ist der Überprüfungsfehler hoch und beträgt etwa 30 %. Die Abwesenheit von Partikeln wird wiederum auf einem schwarzen Hintergrund kontrolliert.(Glasstaub, unlösliche Partikel, feine Fasern aus Filtern) und auf Weiß (Farbe, dunkle Einschlüsse, Gesamtintegrität).
Die Hauptverunreinigung von Injektionslösungen ist Glasstaub (bis zu 80 % der Gesamtmenge). Es entsteht in den folgenden Herstellungsphasen:
- Produktion von Ampullen;
- Kapillaren schneiden;
- Wärmebehandlung.
Glaspartikel, die kleiner als 1 Mikrometer sind, dringen durch die Wände von Blutgefäßen und dann in fast alle Gewebe und Organe ein. Injektionslösungen können neben Glas auch Einschlüsse aus Metall, Gummi, Kunststoff enth alten, was auf das Eindringen von Oberflächen von Geräten, Behältern und Servicepersonal zurückzuführen ist.
In der Vorbereitungsphase werden Ampullen und Fläschchen zurückgewiesen, wenn sie nicht den Herstellungsanforderungen entsprechen. Die Kontrolle der Injektionslösungen erfolgt in jeder Phase des technologischen Prozesses. Dichtheit, Verschlussqualität und Verschluss von Behältern werden auf verschiedene Weise geprüft:
- Staubsaugen;
- Indikatorlösungen (zur Injektion auf Wasserbasis);
- Seifenlösung (Injektion auf Ölbasis);
- durch das Glimmen von Gas im Inneren des Injektionsgefäßes als Ergebnis der Ionisation unter Einwirkung eines elektrischen Feldes.
